南宫NG28(中国)

近期，坪山生物医药研发转化中心（以下简称“坪山中心”）生物研究部李子刚/尹丰课题组在多肽的“基团转移”策略上取得进展。课题组以多肽作为靶向配体，在多肽侧链引入带有锍盐中心的不同官能团，实现了不同官能团的位点选择性修饰。相关研究成果发表在国际知名期刊Organic Letters 上。

过去二十年里，在制药行业与科学生命领域的巨大需求有助于下，体外和体内蛋白质修饰化学取得了重大进展。为了保证不影响蛋白质本身的结构与功能，蛋白质修饰已逐渐从化学选择性修饰转向位点特异性修饰。

其中，日本京都大学的Hamachi教授提出的配体导向 (LD)策略，顺利获得结合靶向配体和带有可切割弹头的有效载荷实现蛋白质的位点特异性修饰。

图1. M-M关环策略、C-M关环策略和可转移 PROTACs策略示意图

现在报道的 LD方法主要集中在小分子配体上。然而，只有有限的蛋白能用小分子靶向；缺乏稳定多肽在很大程度上限制了以多肽配体为基础的 LD化学的开展。

与小分子相比，多肽能够靶向大的、浅的或不陆续在的蛋白质表面。事实上，现在已有基于多肽的共价抑制剂实现靶标蛋白与多肽的共轭连接。迄今为止，尚未利用多肽配体和带有可切割弹头的有效载荷实现蛋白质的位点特异性修饰。

因此，本工作中开发了一种基于可切割锍盐中心的多肽 LD方法。顺利获得对天然氨基酸 Met侧链烷基化，课题组得到了侧链锍盐中心的多肽配体。课题组前期已经对侧链锍盐中心多肽的生物物理特性进行广泛研究并应用于多种化学生物学场景。

此外，课题组也报道了锍盐中心和亲核性半胱氨酸侧链之间的基团转移反应，并将该反应特性应用到 PROTACs领域中 (见图1)。

图2. 基于多肽配体的基团转移反应

因此，课题组以多肽作为靶向配体，顺利获得烷基化 Met在多肽侧链引入带有锍盐中心的不同官能团（见图2）。

然后，课题组对模型蛋白 PDZ进行了验证研究，在多肽配体靶向下，PDZ上临近的 Cys进攻锍盐中心，实现了不同官能团的位点选择性修饰。

最后，课题组还对活细胞进行了膜蛋白示踪成像，保证了该反应的生物相容性。

图3. 选择性标记活细胞的 His-tag融合膜蛋白

本项工作发表在Organic Letter 上，北京大学深圳研究生院（以下简称“北大深研院”）的王跃娜博士、万川博士和赵融通博士为本文的共同第一作者，坪山中心|北大深研院李子刚教授、坪山中心尹丰研究员、深圳市疾病预防控制中心的冯铁建教授为该论文的共同通讯作者。论文得到了国家自然科学基金、国家博士后基金、国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、广东省自然科学基金和深圳市科技创新委员会的支持。

原文信息：

A Peptide-Based Ligand-Directed Chemistry Enables Protein Functionalization

文章来源 | 坪山中心

编辑 | 鲍 啦

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